Des études cliniques le montrent… Les polyphénols de grenade aident à lutter contre le cancer le plus fréquent chez les hommes

Les grenades sont utilisées à des fins médicales depuis des milliers d’années en Inde et en Orient. En Europe également, la grenade est de plus en plus appréciée comme en-cas sain ainsi que comme véritable produit de santé. Environ 3.000 publications scientifiques montrent que les substances protectrices de la grenade sont efficaces contre le stress oxydatif, les maladies cardiovasculaires, l’hypertension, la démence, les réactions inflammatoires excessives et le cancer de la prostate.

On sait depuis longtemps que les substances végétales naturelles contenues dans les fruits et les légumes protègent contre le cancer. La grenade est considérée comme le candidat présentant les meilleures preuves d’étude, car elle a non seulement fait ses preuves au niveau préclinique, mais aussi dans plusieurs études cliniques sur des patients atteints de cancer de la prostate.

Le cancer de la prostate est le type de cancer le plus fréquent chez les hommes en Allemagne, avec 25 % de toutes les tumeurs, devant le cancer du côlon et du poumon. D’autres études précliniques démontrent également des effets bénéfiques de la grenade contre le cancer du côlon, du poumon et du sein ainsi que contre la leucémie (Kawaii et Lansky, 2004 ; Khan et al., 2007 ; Kim et al., 2002 ; Núñez-Sánchez et al., 2016).

Plusieurs études cliniques confirment son effet considérable sur le taux de PSA.

Dans une étude portant sur 48 patients atteints d’un cancer de la prostate, le jus de grenade a prolongé de 39 mois le temps nécessaire au doublement du taux de PSA (PSA = antigène spécifique de la prostate) (Pantuck et al., 2006). Le temps de doublement du PSA est le principal marqueur de l’évolution de la maladie. Une croissance plus lente est synonyme de meilleures perspectives et, en règle générale, d’une espérance de vie plus longue.

Tous les patients de cette étude n’avaient pas encore reçu d’hormonothérapie et présentaient à nouveau des taux de PSA élevés malgré une opération ou une radiothérapie préalable, ce qui indique une progression de la maladie. Alors qu’avant l’étude, le temps moyen de doublement du PSA des patients était de 15 mois, lors de l’étude, la consommation quotidienne de 240 ml de jus de grenade (à partir de concentré, 570 mg de polyphénols par portion) a prolongé cette fourchette à 54 mois, a rapporté en juillet 2006 l’équipe d’Allan Pantuck de l’université de Californie à Los Angeles dans le journal « Clinical Cancer Research ». Il ne s’agit certes pas d’une guérison, mais le jus exerce apparemment une grande influence sur la croissance de la tumeur, souligne le responsable de l’étude, Pantuck. Aucun des participants à l’étude n’a développé de métastases pendant la longue durée de l’étude (33 mois). Le sérum des patients, appliqué en laboratoire sur des cellules cancéreuses de la prostate, a réduit la prolifération cellulaire de 12 % et augmenté l’apoptose (une mort cellulaire programmée et voulue dans ce cas) de 17 %.

La boisson a fonctionné chez plus de 80% des participants à l’étude. Un masquage du taux de PSA, ce qui signifie que les ingrédients de la grenade neutralisent l’antigène spécifique de la prostate, est peu probable : le jus de grenade n’a pas eu d’influence sur le taux de PSA chez les hommes en bonne santé sans cancer de la prostate. Fait particulièrement réjouissant : au cours de la phase d’observation à long terme de six ans au total (Pantuck et al., 2009), le temps de doublement du PSA a même augmenté de 15 mois à 60 mois. L’augmentation moyenne du PSA a diminué de 60 %. Les valeurs étaient donc nettement plus favorables que chez les hommes qui avaient quitté l’étude entre-temps. Les résultats suggèrent que le jus de grenade peut efficacement retarder la progression d’un cancer de la prostate traité sans succès, résume le Dr Christopher Amling, porte-parole de la réunion annuelle de l’American Urological Association.

Une étude en double aveugle de l’Université John Hopkins a pu démontrer une nouvelle fois l’efficacité des polyphénols de grenade dans le traitement du cancer de la prostate (Paller et al., 2013). Après l’échec du traitement primaire, 104 participants à l’étude ont pris quotidiennement de l’extrait de grenade pendant 6 mois. Le temps moyen de doublement du PSA est passé de 11,9 à 18,5 mois. Chez 43 % des participants à l’étude, ce délai a pu être doublé par rapport à la valeur initiale au début de l’étude, et chez 13 %, des valeurs de PSA en baisse ont été constatées. Aucun effet secondaire n’a été observé. La dose quotidienne de 600 mg de polyphénols de grenade (en équivalent d’acide gallique) s’est révélée aussi efficace que la dose triple.

Dans une autre étude randomisée en double aveugle menée par Thomas et al. (2013), 203 patients atteints de cancer de la prostate ont reçu pendant six mois soit un complément alimentaire riche en polyphénols contenant un mélange d’extraits de grenade, de thé vert, de brocoli et de curcuma, soit un placebo. Le thé vert, le brocoli et le curcuma sont considérés, tout comme la grenade, comme de puissants anticancéreux naturels. 59 % des participants à l’étude étaient sous « surveillance active » au moment de l’étude, 41 % avaient déjà enregistré une nouvelle augmentation du taux de PSA après un traitement primaire infructueux. Alors que le taux de PSA n’a augmenté que de 14,7 % en moyenne dans le groupe polyphénol après six mois, il a augmenté de 78,5 % dans le groupe placebo. À la fin de l’étude, 61 participants (46 %) du groupe supplément alimentaire avaient des taux de PSA stables ou même en baisse, contre seulement 9 patients (14 %) dans le groupe placebo. À la fin de l’étude, 114 participants à l’étude (92,6 %) du groupe recevant le complément alimentaire ont pu poursuivre la procédure sans effets secondaires appliquée jusqu’à présent, alors que cela n’était le cas que pour 38 participants (74 %) du groupe placebo. De plus, aucun effet secondaire n’a été observé à la suite de la supplémentation.

De nouvelles études montrent des résultats de recherche prometteurs

La grenade contient avant tout de grandes quantités de substances protectrices, appelées polyphénols, qui lui confèrent son arôme unique, un peu âpre. Il s’agit d’acides phénoliques carboxyliques (acide ellagique, acide gallique, acide caféique, acide chlorogénique), d’ellagitannins (dont le principal polyphénol de la grenade, la punicalagine) et de flavonoïdes (comme la catéchine, la quercétine, la rutine, le kaempférol, la lutéoline ainsi que six anthocyanes).

Dans le fruit et le jus, les polyphénols sont principalement liés à des molécules de sucre. Pour être absorbées et déployer leurs effets, ces liaisons de sucre doivent être rompues et les grandes molécules doivent être réduites en petites molécules. Les ellagitannins, particulièrement importants dans la grenade en termes de quantité, doivent d’abord être décomposés par des enzymes. Ce sont surtout les processus de fermentation par la flore du gros intestin qui sont importants (Cerdá et al., 2004). Ce processus produit également des urolithines, un groupe de phénols naturels.

Dans les études cliniques mentionnées avec du jus et de l’extrait de grenade, on remarque qu’une partie des participants a particulièrement bien réagi. Cela montre également le rôle crucial de la fermentation des polyphénols de grenade par la flore intestinale individuelle.

Des recherches suggèrent que les urolithines expliquent les avantages pour la santé de la consommation de sources riches en ellagitannine (grenades, noix, fraises, etc.). Dans une publication de 2022 dans la revue Molecular Nutrition and Food Research, les auteurs García-Villalba et al. décrivent des progrès remarquables dans la recherche sur la sécurité, la bioactivité, y compris les premières interventions chez l’homme et les mécanismes associés de l’urolithine A, une urolithine majeure.

L’urolithine A, en particulier, favorise la transformation des cellules T qui combattent les tumeurs en cellules souches T mémoires qui, grâce à leur capacité de division, alimentent le système immunitaire en cellules T (Denk et al., 2022). Le groupe d’auteurs de l’Université Goethe de Francfort et du centre LOEWE Frankfurt Cancer Institute a pu montrer que l’urolithine A déclenche dans les cellules T ce que l’on appelle la mitophagie, c’est-à-dire une dégradation des mitochondries. Les mitochondries vieillissantes et endommagées sont alors éliminées et remplacées par de nouvelles mitochondries fonctionnelles. Cela semble modifier le programme génétique des cellules T et améliorer leur capacité à lutter contre les tumeurs.

La qualité et le stade de la tumeur déterminent l’effet.

Tous les jus de grenade ne se valent pas. Les deux problèmes des jus de grenade sont la falsification et la teneur trop faible en polyphénols sains. Une grande partie des boissons censées être composées à 100 % de jus de grenade contiennent des ajouts de sucre, de colorants et d’autres jus de fruits de qualité inférieure. Cela permet de réduire les coûts de production et est tout sauf sain. Même dans les vrais jus de grenade, les concentrations en polyphénols varient considérablement en raison des procédés de fabrication et aussi des matières premières sélectionnées. Une étude montre également que les jus bio ne sont pas meilleurs que les jus conventionnels en termes de polyphénols, bien au contraire (Cano-Lamadrid et al., 2016).

Une étude en double aveugle menée en Suisse (Stenner-Liewen et al., 2013) a pu montrer l’importance de la teneur en polyphénols du jus de grenade et du stade de la tumeur dans les résultats de l’étude.

Dans cette étude, une boisson mélangée composée de 27,5 % de jus de grenade, d’autres jus de fruits, de sirop d’agave et d’extrait de thé blanc a été utilisée. Ce n’est qu’en lisant attentivement l’étude que l’on se rend compte qu’il ne s’agissait pas de pur jus de grenade. Dans le résumé et le texte de l’étude, la boisson est désignée à tort comme étant du jus de grenade et non, comme il se doit, comme une boisson contenant du jus de grenade. Pendant 4 semaines, 500 ml de la boisson mélangée ont été administrés chaque jour. Cela correspond à 138 ml de jus de grenade contenant au total 50 mg de punicalagine et 50 g de sucre. Compte tenu de la faible quantité de substance active, de la teneur élevée en sucre et de la courte période, il est étonnant que trois patients du groupe expérimental aient tout de même connu une baisse du taux de PSA de plus de 30 %, alors que cela n’a été le cas que pour un seul patient du groupe placebo. Dans la deuxième moitié du déroulement de l’étude (4 semaines supplémentaires), la dose a été étonnamment réduite de moitié, ce qui correspond à une teneur en polyphénols de grenade dont on ne peut plus attendre aucun effet selon l’état actuel de la science. Les doses utilisées dans l’étude suisse ne sont pas comparables à celles des études de Pantuck et al. (2006, 2009) et de Paller et al. (2013).

Particulièrement important : dans l’étude suisse, 94 patients atteints d’un cancer de la prostate avancé ont été traités, dont 68 % avaient même un cancer de la prostate réfractaire aux hormones, qui ne réagit plus du tout au traitement classique. Ce type de cancer de la prostate est considéré comme mortel et n’est plus traité que de manière palliative. Il est donc exclu d’attendre un effet significatif d’une boisson.

Néanmoins, des études précliniques ont montré des effets inhibiteurs sur la tumeur, même en cas de cancer de la prostate avancé. Ceux-ci sont certainement limités compte tenu de la gravité et de l’agressivité de la maladie, mais il est possible que l’évolution soit ralentie. Les polyphénols de grenade fermentés semblent être particulièrement efficaces dans la lutte contre le cancer.

La biodisponibilité peut être augmentée par une préfermentation des produits à base de grenade. Les résultats de différentes études montrent que la fermentation et le mode de séchage de l’extrait (lyophilisation) améliorent l’action dans l’organisme. Le jus de grenade fermenté et non fermenté ainsi que les polyphénols d’écorce fermentés montrent une nette inhibition de la prolifération et de l’invasion tumorales dans les cellules de cancer de la prostate hormono-sensibles et hormono-réfractaires (Albrecht et al., 2004 ; Lansky et al., 2005a et b). L’effet des polyphénols fermentés était ici le plus élevé. Ils ont pu réduire la propagation du cancer jusqu’à 90 % et ont également inhibé de manière significative la croissance des cellules cancéreuses prostatiques PC-3 réfractaires aux hormones in vivo (Albrecht et al., 2004).

Les cellules cancéreuses de la prostate ont besoin d’androgènes pour leur croissance. En cas de cancer de la prostate, l’effet des androgènes est donc souvent supprimé par certains médicaments (anti-androgènes). Cette méthode n’a qu’un succès limité dans le temps, car les cellules cancéreuses de la prostate réagissent elles-mêmes à de tels traitements en augmentant leur propre synthèse d’androgènes et/ou en surexprimant des récepteurs d’androgènes mutés. Le cancer de la prostate devient ainsi réfractaire aux hormones et ne répond plus à la thérapie de privation hormonale. Cela pose un très gros problème thérapeutique : le cancer de la prostate réfractaire aux hormones est considéré comme incurable. Il ne faut donc attendre de miracle d’aucune substance végétale à ce stade du cancer (voir ci-dessus).

Des scientifiques de l’Université du Wisconsin ont rapporté dès 2005 qu’un extrait de jus de grenade lyophilisé inhibait efficacement la croissance des cellules cancéreuses de la prostate réfractaires aux hormones (cellules PC3). Dans les cellules cancéreuses dépendantes des androgènes, l’expression du récepteur des androgènes ainsi que la production de PSA ont été réduites de 90 %. Ceci est particulièrement intéressant étant donné que le récepteur des androgènes est souvent surexprimé au stade de réfractaire aux hormones (Malik et al., 2005). Les polyphénols de grenade réduisent également la formation d’enzymes de synthèse des androgènes dans les cellules cancéreuses réfractaires aux hormones (Hong et al., 2008). Les polyphénols de jus de grenade peuvent probablement aussi augmenter l’efficacité de la chimiothérapie et de la radiothérapie par des mécanismes anti-inflammatoires spécifiques (inhibition de l’activation de NF-kappaB).

Lors de la fermentation vivante de la grenade, des micro-organismes probiotiques spécialement sélectionnés agissent sur les polyphénols de grenade avec leur spectre enzymatique naturel et les libèrent. De cette manière, le processus naturel du gros intestin est imité en dehors du corps et les polyphénols de grenade sont pour ainsi dire prédigérés. Des tanins particuliers, notamment les punicalagines, qui sont les principaux polyphénols de la grenade, confèrent à un bon jus/concentré de grenade son goût astringent typique, fruité et âpre, qui est un signe distinctif important.

Les extraits de safran fréquemment utilisés dans les études précliniques sont également recommandés. Les véritables extraits de safran utilisés dans ces études sont fabriqués par lyophilisation, contrairement aux extraits d’écorce. Il est recommandé de consommer 600 mg de polyphénols de grenade (mesurés en équivalent d’acide gallique selon la méthode Folin) par jour, les polyphénols fermentés présentant une bioactivité plus élevée.

Quelles sont les conséquences pour l’application pratique?

Une évaluation définitive des études n’est pour ainsi dire jamais possible dans le domaine scientifique, même dans ce cas. Les résultats sont toutefois prometteurs et aucun effet secondaire n’a été constaté dans les études. En particulier les hommes qui ne souhaitent pas de traitement curatif, mais préfèrent attendre en observant (surveillance active), peuvent prendre une responsabilité active dans l’évolution de leur maladie grâce à une telle mesure associée à un mode de vie sain. En fonction de la biologie individuelle de la tumeur, on peut s’attendre à un ralentissement parfois important de la progression du cancer et à des effets secondaires positifs sur le cœur et les vaisseaux, ce qui peut signifier un gain d’années de vie décisives en cas de cancer de la vieillesse.

Naturellement en bonne santé – Association pour le conseil global en matière de santé e. V.

L’association promeut la santé dans un sens global et aide les personnes à agir elles-mêmes pour leur santé grâce à des informations basées sur la science. Ce n’est qu’en utilisant de manière judicieuse les forces de la nature et de la science que nous pouvons préserver la santé à long terme.

Bibliographie

• Albrecht M, Jiang W, Kumi-Diaka J, Lansky EP, Gommersall LM, Patel A, Mansel RE, Neeman I, Geldof AA, Campbell MJ (2004): Pomegranate extracts potently suppress proliferation, xenograft growth, and invasion of human prostate cancer cells. J Med Food; 7(3): 274-283.
• Cano-Lamadrid, M., Marhuenda-Egea, F. C., Hernández, F., Rosas-Burgos, E. C., Burgos-Hernández, A., & Carbonell-Barrachina, A. A. (2016). Biological Activity of Conventional and Organic Pomegranate Juices: Antioxidant and Antimutagenic Potential. Plant foods for human nutrition (Dordrecht, Netherlands), 71(4), 375-380. https://doi.org/10.1007/s11130-016-0569-y
• Cerdá B, Espín JC, Parra S, Martínez P, Tomás-Barberán FA: The potent in vitro antioxidant ellagitannins from pomegranate juice are metabolised into bioavailable but poor antioxidant hydroxy-6H-dibenzopyran-6-one derivatives by the colonic microflora of healthy humans. Eur J Nutr 2004;43:205-220.
• Denk, D., Petrocelli, V., Conche, C., Drachsler, M., Ziegler, P. K., Braun, A., Kress, A., Nicolas, A. M., Mohs, K., Becker, C., Neurath, M. F., Farin, H. F., Buchholz, C. J., Andreux, P. A., Rinsch, C., & Greten, F. R. (2022). Expansion of T memory stem cells with superior anti-tumor immunity by Urolithin A-induced mitophagy. Immunity, 55(11), 2059-2073.e8. https://doi.org/10.1016/j.immuni.2022.09.014
• García-Villalba, R., Giménez-Bastida, J. A., Cortés-Martín, A., Ávila-Gálvez, M. Á., Tomás-Barberán, F. A., Selma, M. V., Espín, J. C., & González-Sarrías, A. (2022). Urolithins: a Comprehensive Update on their Metabolism, Bioactivity, and Associated Gut Microbiota. Molecular nutrition & food research, 66(21), e2101019. https://doi.org/10.1002/mnfr.202101019
• Hong MY, Seeram NP, Heber D (2008): Pomegranate polyphenols down-regulate expression of androgen-synthesizing genes in human prostate cancer cells overexpressing the androgen receptor. J Nutr Biochem; 19(12): 848-855.
• Kawaii, S., & Lansky, E. P. (2004). Differentiation-promoting activity of pomegranate (Punica granatum) fruit extracts in HL-60 human promyelocytic leukemia cells. Journal of medicinal food, 7(1), 13 18. https://doi.org/10.1089/109662004322984644
• Khan, N., Afaq, F., Kweon, M. H., Kim, K., & Mukhtar, H. (2007). Oral consumption of pomegranate fruit extract inhibits growth and progression of primary lung tumors in mice. Cancer research, 67(7), 3475-3482. https://doi.org/10.1158/0008-5472.CAN-06-3941
• Kim, N. D., Mehta, R., Yu, W., Neeman, I., Livney, T., Amichay, A., Poirier, D., Nicholls, P., Kirby, A., Jiang, W., Mansel, R., Ramachandran, C., Rabi, T., Kaplan, B., & Lansky, E. (2002). Chemopreventive and adjuvant therapeutic potential of pomegranate (Punica granatum) for human breast cancer. Breast cancer research and treatment, 71(3), 203-217. https://doi.org/10.1023/a:1014405730585
• Lansky, E. P., Jiang, W., Mo, H., Bravo, L., Froom, P., Yu, W., Harris, N. M., Neeman, I., & Campbell, M. J. (2005a). Possible synergistic prostate cancer suppression by anatomically discrete pomegranate fractions. Investigational new drugs, 23(1), 11-20. https://doi.org/10.1023/B:DRUG.0000047101.02178.07
• Lansky, E. P., Harrison, G., Froom, P., & Jiang, W. G. (2005b). Pomegranate (Punica granatum) pure chemicals show possible synergistic inhibition of human PC-3 prostate cancer cell invasion across Matrigel. Investigational new drugs, 23(2), 121-122. https://doi.org/10.1007/s10637-005-5856-7
• Malik, A., Afaq, F., Sarfaraz, S., Adhami, V. M., Syed, D. N., & Mukhtar, H. (2005). Pomegranate fruit juice for chemoprevention and chemotherapy of prostate cancer. Proceedings of the National Academy of Sciences of the United States of America, 102(41), 14813-14818. https://doi.org/10.1073/pnas.0505870102
• Núñez-Sánchez, M. Á., Karmokar, A., González-Sarrías, A., García-Villalba, R., Tomás-Barberán, F. A., García-Conesa, M. T., Brown, K., & Espín, J. C. (2016). In vivo relevant mixed urolithins and ellagic acid inhibit phenotypic and molecular colon cancer stem cell features: A new potentiality for ellagitannin metabolites against cancer. Food and chemical toxicology : an international journal published for the British Industrial Biological Research Association, 92, 8-16. https://doi.org/10.1016/j.fct.2016.03.011
• Paller, C. J., Ye, X., Wozniak, P. J., Gillespie, B. K., Sieber, P. R., Greengold, R. H., Stockton, B. R., Hertzman, B. L., Efros, M. D., Roper, R. P., Liker, H. R., & Carducci, M. A. (2013). A randomized phase II study of pomegranate extract for men with rising PSA following initial therapy for localized prostate cancer. Prostate cancer and prostatic diseases, 16(1), 50-55. https://doi.org/10.1038/pcan.2012.20
• Pantuck AJ, Leppert JT, Zomorodian N, Aronson W, Hong J, Barnard RJ, Seeram N, Liker H, Wang H, Elashoff R, Heber D, Aviram M, Ignarro L, Belldegrun A: Phase II study of pomegranate juice for men with rising prostate-specific antigen following surgery or radiation for prostate cancer. Clin Cancer Res 2006;12:4018-4026.
• Pantuck AJ, Zomorodian Z, Rettig M, Aronson W, Heber D, Belldegrun A: Long term follow up of phase 2 study of pomegranate juice for men with prostate cancer shows durable prolongation of PSA doubling time. J Urol 2009;181(suppl 1):295.
• Seeram, N. P., Aronson, W. J., Zhang, Y., Henning, S. M., Moro, A., Lee, R. P., Sartippour, M., Harris, D. M., Rettig, M., Suchard, M. A., Pantuck, A. J., Belldegrun, A., & Heber, D. (2007). Pomegranate ellagitannin-derived metabolites inhibit prostate cancer growth and localize to the mouse prostate gland. Journal of agricultural and food chemistry, 55(19), 7732-7737. https://doi.org/10.1021/jf071303g
• Stenner-Liewen, F., Liewen, H., Cathomas, R., Renner, C., Petrausch, U., Sulser, T., Spanaus, K., Seifert, H. H., Strebel, R. T., Knuth, A., Samaras, P., & Müntener, M. (2013). Daily Pomegranate Intake Has No Impact on PSA Levels in Patients with Advanced Prostate Cancer – Results of a Phase IIb Randomized Controlled Trial. Journal of Cancer, 4(7), 597-605. https://doi.org/10.7150/jca.7123
• Thomas, R., Williams, M., Sharma, H., Chaudry, A., & Bellamy, P. (2014). A double-blind, placebo-controlled randomised trial evaluating the effect of a polyphenol-rich whole food supplement on PSA progression in men with prostate cancer–the U.K. NCRN Pomi-T study. Prostate cancer and prostatic diseases, 17(2), 180-186. https://doi.org/10.1038/pcan.2014.6